Andres Metspalu on sündinud 11. märtsil 1951. aastal Lääne-Virumaal. Pärast Rakke keskkooli lõpetamist 1969. aastal astus ta Tartu ülikooli arstiteaduskonda, mille lõpetas ravi erialal 1976. aastal. 1979. aastal kaitses ta Ukraina teaduste akadeemias bioloogiakandidaadi kraadi.
2010. aastal valiti ta Eesti Teaduste Akadeemia liikmeks biotehnoloogia alal.
Pärast ülikooli lõpetamist asus Andres Metspalu tööle Tartu ülikoolis, kus ta aastatel 1976−1980 oli molekulaarbioloogia uurimisgrupi nooremteadur, 1981−1982 Columbia ülikooli ja Yale’i ülikooli külalisteadlane; 1982−1984 molekulaarbioloogia labori vanemteadur, 1985−1992 üld- ja molekulaarpatoloogia instituudi geeniekspressiooni labori juhataja; 1986−1992 Eesti biokeskuse teadusdirektor. 1992. aastal sai Andres Metspalust Tartu ülikooli biotehnoloogia professor. Aastatel 1993−1994 oli ta Baylori meditsiinikolledži (Huston, USA) külalisprofessor, 1996−2007 Tartu ülikooli kliinikumi ühendlabori molekulaardiagnostika keskuse juhataja, 2000 WHO rahvusvahelise vähiuurimiskeskuse (IARC) Lyon, Prantsusmaa, külalisteadur, alates 2008 Eesti geenivaramu juhataja, 2018−2020 Tartu ülikooli genoomika ja biopankade juhtivteadur. Alates 2021. aastast on Andres Metspalu Tartu ülikooli genoomika ja biopankade professor.
Andres Metspalu on üks Eesti geenitehnoloogia rajajaid. Ta on juurutanud Tartu ülikooli kliinikumis molekulaardiagnostika, algatanud ülemaailmse biopankade konsortsiumi ning Eesti geenivaramu projekti, millest on võrsunud Eesti biopank ja Tartu ülikooli genoomika instituut. Eesti geenivaramu andmeid on kaasatud kümnetesse ja sadadesse komplekshaiguste päriliku komponendi uuringutesse. Selle töö tulemusel on Andres Metspalu pääsenud maailma mõjukamate loodus- ja sotsiaalteadlaste hulka.
Akadeemik Metspalu on õpetanud tudengeid, juhendanud 27 doktori- ja arvukalt magistritöid inimese geneetika erialal. Ta on andnud suure panuse ühiskondlikku tegevusse ja eriala tutvustamisse, tegutsedes aastaid mitmekülgselt teaduskommunikatsiooni nimel. Alates 2000. aastast on Tartus korraldatud kõrgetasemelist Geenifoorumi konverentsi, kuhu kutsutakse esinema inimesegeneetika asjatundjaid kogu maailmast. Viimaste aastate saavutus on Eesti geenivaramu mitme tuhande doonori kogu genoomi järjestamine USA partneri Broad Institute’i abil ja Eesti populatsiooni põhiste andmete kaasamine ühte maailma juhtivasse inimese genoomi varieeruvuse andmebaasi The Genome Aggregation Database. Sellest andmebaasist on nüüd võimalik vaadata järele iga geenides paikneva variandi sagedus Eesti populatsioonis. Seda geneetilist infot arvesse võttes saab täpsemalt eristada normaalset geneetilist varieeruvust ja pärilike haiguste riske.
Andres Metspalu oli 1999. aastal Eesti inimesegeneetika ühingu üks algatajaid ja aastatel 2007 kuni 2013 selle president. Ta on olnud ka Euroopa inimesegeneetika ühingu aktiivne liige ning aastatel 2003 kuni 2008 selle president. Andres Metspalu on Eesti teaduse tippkeskuste nõukogu esimees ja osaleb mitmete kodu- ja välismaiste teadusnõukogude töös, on rahvusvaheliste konsortsiumide liige. 2010. aastast on ta Vilniuse ülikooli audoktor.
Andres Metspalu tööd on kolmel korral tunnustatud riigi teaduspreemiaga – 1980 pälvis ta riikliku preemia kollektiivi liikmena valgu biosünteesisüsteemi struktuuri alaste tööde eest, 2003 aastapreemia arstiteaduse valdkonnas genoomiuuringute eest ja 2020 teaduspreemia olulise sotsiaal-majandusliku mõjuga innovaatilise tooteni viinud teaduslikul avastusel põhineva teadus-ja arendustöö eest. 2001. aastal autasustati teda Eesti Punase Risti III klassi teenetemärgiga, 2006 Tartu ülikooli väikese medaliga ning 2010 Tartu ülikooli raefondi preemiaga. 2015 sai ta Tartu linna aukodaniku tunnustava tiitli, 2017 Balti Assamblee preemia, 2018 Eesti inimesegeneetika ühingu elutööpreemia ning 2019 Rahvusvahelise Euroopa liikumise aasta eurooplase tiitli.